Makakom remdesivir pomohol viac než ľuďom. Mali lepšie nastavenú liečbu

Remdesivir firmy Gilead sa považuje za najsľubnejší prípravok proti chorobe spôsobenej vírusom SARS-CoV-2. Keď sa pozriete podrobnejšie na jeho výsledky, sú napospol pozitívne, zároveň ich však nemožno považovať za "prevratné", informuje portál Technet.cz.

Napríklad na konci apríla publikované výsledky zo skúšky známe ako ACTT v USA, ktorej sa dostalo asi najväčšej mediálnej pozornosti, ukázali, že pacientom s ťažkým priebehom choroby COVID-19 umožnil remdesivir rýchlejšie zotavenie.

Takmer o tretinu zvýšil šancu pacienta na prežitie. V skupine, ktorá dostala liek, bola úmrtnosť zhruba 8 percent, v skupine, ktorá dostala len placebo, predstavovala približne 11 percent. Ku koncu mája boli v časopise NEJM publikované podrobnejšie výsledky.

Výsledky remdesiviru teda na pohľad nie sú nijako oslnivé. Rozhodne sa z prvých dát nezdá, že by išlo o zázračný liek proti chorobe. Bližší pohľad ukazuje, že situácia je zrejme lepšia, než by sa z výsledkov klinickej skúšky u ľudí mohlo zdať.

Výskum na zvieratách nie je pre každého

Priaznivé dáta pochádzajú zo štúdie na opiciach, ktorá prebiehala v USA, konkrétne v Rocky Mountains Laboratories vo mesta Hamilton v štáte Montana. Ide o špecializované štátne pracovisko, ktoré sa venuje skúmaniu najnebezpečnejších vírusov a baktérií, od moru cez ebolu, v posledných mesiacoch predovšetkým SARS-CoV-2.

Proti rade iných laboratórií má veľkú výhodu v tom, že môže pracovať s rôznymi pokusnými zvieratami, takzvanými "zvieracími modelmi" vrátane primátov. Výskum na zvieratách sa starostlivo sleduje, reguluje a je s ním spojená ohromná administratíva. Ak chcú vedci na zvieratách experimentovať s chorobami ľudskými, zvlášť tými nebezpečnými, autorizácia aj samotné vykonávanie pokusov je ešte komplikovanejšie.

V Rocky Mountains Laboratories sa takéto pokusy vykonávajú pomerne bežne, a tak sa tu skoro po objavení SARS-CoV-2 pustili do hľadania vhodného modelu. Na zvieratách sa môžu skúmať aspekty choroby, ktoré sa u ľudí analyzovať nedajú: napríklad možné vykonať pitvu zvieraťa, u ktorého mala choroba len mierny priebeh.

Otázka bola, aké zviera použiť. Pri štúdiu respiračných ochorení sa často používajú fretky, ale tie pre výskum koronavírusu nie sú príliš vhodné. Vírus u nich nespôsobí žiadne ochorenie. U myší sa nákaza tiež neprejavuje, pokiaľ nejde o myši geneticky upravené, ktoré majú na povrchu buniek ľudský receptor ACE2. Ten vírus používa k vstupu do ľudských buniek.

Na základe skúseností s vírusmi MERS a SARS, s ktorými v Rocky Mountains v minulosti pracovali, sa vedci rozhodli, že budú hľadať vhodného primáta. U nich predchádzajúce koronavírusy spôsobujú chorobu podobnú ako u človeka, čo otvára nové možnosti výskumu.

Vhodné zviera sa našlo pomerne ľahko. Priamo v Rocky Mountains Laboratories bola zhodou okolností k dispozícii skupina makakov rhesus, uviedla šéfka tímu, ktorý mal hľadanie opičieho modelu na starosti, Emmie de Witt v podcastu TWiV.

Bola to priaznivá zhoda okolností, pretože rovnako ako celý rad ďalších "produktov", aj opice pre lekársky výskum sa do USA z veľkej časti dovážajú z Číny. Obmedzenie leteckého spojenia medzi oboma krajinami znamenalo, že dodávky budú ťažké až nemožné.

U makakov rhesus SARS-CoV-2 pôsobí podobne ako u človeka. Väčšina nakazených opíc má skôr mierny až stredne ťažký priebeh ochorenia, uvádzajú vedci v práci, ktorú vydal v máji časopis Nature.

Ako pomáha opiciam

Vedci z Rocky Mountains Laboratories využili ďalšie svoje unikátne skúsenosti: laboratórium v ​​posledných rokoch pracovalo s dnes tak dobre známym remdesivirom.

Práve tu prebiehali niektoré štúdie, ktoré skúmali jeho sľubné účinky proti vírusu MERS-CoV, teda koronavírusu, ktorý sa objavil v roku 2012 a spôsobuje respiračné ťažkosti. Šíri sa však oveľa horšie ako SARS-CoV-2, a tak nedokázal vyvolať väčšiu vlnu ochorení. Našťastie, pretože má o rad vyššiu úmrtnosť ako SARS-CoV-2.

Výsledky naznačovali, že remdesivir by mohol byť proti koronavírusom všeobecne pomerne účinný. To sa pri pokusoch na opiciach v Rocky Mountains Laboratories potvrdilo (štúdia vyšla vo februári 2020 v časopise PNAS). Laboratórium tak bolo v ideálnej pozícii, aby sa pustila do výskumu nového vírusu. Stačilo zopakovať podobný experiment ako s MERS, len čo bude k dispozícii dostatok lieku a vhodné zvieratá.

Výsledok zhŕňa štúdia, ktorá je vo forme tzv. preprint dostupná na serveri bioRxiv.org (preprint je práca, ktorá ešte nebola vydaná vo vedeckom časopise a neprešla "overovacím kolieskom" s tým spojeným). Vyplýva z nej, že remdesivir veľmi výrazne znižuje množstvo vírusu v tele napadnutých zvierat.

Vzorky odobraté počas pokusu ukázali, že u liečených zvierat došlo k poklesu množstva vírusu už zhruba dvanásť hodín po prvej dávke. Množstvo vírusu v dolnom dýchacom trakte bolo po pol dni zhruba stokrát nižšie ako u neliečených zvierat. Nie úplne priaznivé je, že sa príliš neznížilo množstvo vírusu v horných dýchacích cestách a aj liečebné zvieratá by teda zrejme mohli vírus ďalej šíriť.

Dvanásť vybraných opíc bolo vystavené extrémne vysokej dávke vírusu, ktorá u nich prakticky okamžite vyvolala ochorenie. Dávky boli také vysoké, že v podstate nebola žiadna inkubačná doba. Polovica zvierat dvanásť hodín po vystavení vírusu dostala dávku remdesiviru, ktorá v prepočte na hmotnosť zodpovedá dávkovanie u ľudí. Liek opice z tejto skupiny dostávali raz denne ďalších šesť dní. Druhá polovica zvierat bola kontrolná skupina, ktorá žiadny liek nedostala.

Vedci sledovali zdravotný stav zvierat a tiež im odoberali vzorky, ktoré mali určiť množstvo vírusu v dýchacích cestách (to sa robí v podstate "výplachom", tzv. bronchoalveolárnou lavážou). Aj keď opice boli udržiavané v pomerne príjemnom a stimulujúcom prostredí (údajne vrátane videí a hudby), ich život po nákaze nebol dlhý. Siedmy deň boli všetky zvieratá usmrtené a vedci u nich vykonali pitvu. Žiadne z nich nezomrelo v priebehu pokusu na samotnú chorobu či z iných príčin.

Pitva preukázala to, čo naznačilo pozorovanie zdravotného stavu opíc. Zvieratá na remdesivire mali podstatne ľahší priebeh choroby. Pľúca liečených zvierat napríklad boli oveľa menej poškodené.

Vzhľadom k malej vzorke je skôr len zaujímavosťou, že v tele žiadneho zvieraťa sa neobjavili vírusy s mutáciami, ktoré by mu poskytli odolnosť proti pôsobeniu remdesiviru. Na druhú stranu, dvanásť opíc je málo. V prípade nasadenia u miliónov pacientov sa pravdepodobnosť vzniku takejto mutácie samozrejme výrazne zvýši.

Komu dať liek?

Ako to u pokusov na zvieratách býva, výsledky nemožno jednoducho preniesť na človeka. Tento výsledok však podporuje inak pomerne dobre podložený predpoklad, že zatiaľ sa remdesivir de facto podával ľudským pacientom nevhodne.

Vzhľadom na to, že ide o nevyskúšaný liek a ako málo je k dispozícii, sa používal predovšetkým u hospitalizovaných pacientov v ťažkom stave. Oveľa lepšie zrejme funguje, ak sa podá čo najskôr v čase, keď choroba ideálne nie je celkom rozvinutá. Aj výsledky získané na makakoch naznačujú, že potom by mohol remdesivir zabrániť jej vážnemu priebehu.

​Prípravok spomaľuje množenie vírusu v tele, nelieči symptómy, nepomáha s prípadnými komplikáciami pri vážnom priebehu ochorenia (napr. "prehnanou" reakciou imunitného systému). Vírusy sa nevedia deliť samy, potrebujú k tomu hostiteľskú bunku, ktorú "oklamú", aby vyrábala novú generáciu vírusu.

Remdesivir a podobné prípravky (presnejšie tzv. analógy nukleotidov) veľmi zjednodušene povedané slúžia v bunke ako falošné stavebné diely vhodné pre stavbu ďalších kópií vírusu. Avšak v skutočnosti obsahujú pokyn k ukončeniu "stavby", a množenie vírusu teda prítomnosť prípravku zastaví.

Liek by sa teda mal aj u ľudí podávať čo najskôr po nákaze, aby zabránil šíreniu vírusu v tele. Je nereálne, že by sa to dialo po dvanástich hodinách ako u opíc v pokuse. Samozrejme ak by sa to podarilo počas prvého týždňa po nákaze, počet ťažkých prípadov by sa mohol zrejme znížiť, a to možno výrazne.

Realizácia takého prístupu má svoje problemy. Prvým je dostupnosť lieku, druhým potom výber tých, ktorí by ho mali dostať. Zatiaľ sa predpokladá, že počas roka 2020 by mohol byť k dispozícii rádovo v miliónoch dávok. Rozhodne teda nebude pre každého, u koho sa nákaza odhalí.

Bude sa musieť nejako vyberať. Dnes už máme pomerne dobré údaje o tom, u koho hrozí vážnejší priebeh choroby. Ponúka sa variant, že by remdesivir mohol byť prednostne určený pre pacientov z tejto skupiny, a to čo najskôr po zistení nákazy.

Ohrozenú skupinu totiž tvoria predovšetkým starší ľudia s nejakými pridruženými ťažkosťami (astmou, cukrovkou, po rakovine, s ťažkosťami obličiek atď.) V krajinách "prvého sveta" takých ľudí nie je málo.

Celú situáciu komplikuje fakt, že remdesivir sa podáva transfúziou. Výrobca zatiaľ neprišiel na spôsob, ako liek pripraviť tak, aby sa mohol podávať orálne. Nič nenasvedčuje tomu, že by sa chystal v tomto smere nejaký prelom.

Aj keby bol liek široko dostupný, môže ho podávať len vyškolený personál. Zdá sa však, že ak ho dokáže podať včas, dopad lieku na priebeh pandémie by mohol byť väčší, než nasvedčovali prvé výsledky.

Koronavírus a COVID - 19